Désignée localement sous le terme de Gare de Lyon, elle fut crée en 1847 sous la forme d'un embarcadère, qui fut agrandi en 1855. La gare sous son aspect actuel date de 1900, année où sa tour-horloge fut érigée et où une fresque des principales villes desservies fut peinte à l'intérieur. La gare connut des évolutions sensibles, en 1960 pour accueillir une gare RER souterraine, et en 1981 pour accueillir le TGV.
La gare de Paris-Lyon dessert un grand Sud-Est de la France : Besançon, Dijon, Lyon (bien sûr), Saint-Étienne, Nevers, Clermont-Ferrand, Évian-les-Bains, Annecy, Chambéry, Valence, Avignon, Marseille, Toulon, Nice, Nîmes, Montpellier, Perpignan. Elle a aussi des destinations internationales, en Allemagne (Freiburg), en Suisse (Bâle, Zurich, Lausanne et Genève), en Italie (Turin, Milan, Venise) et en Espagne (Barcelone).
Pour le trafic banlieue, la gare de Lyon est le terminus de la ligne R vers Melun, Montereau et Montargis. C'est une station des lignes A et D du RER.